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　　作家：Jerry

　　导读：代谢重编程被以为是一种新的化疗耐药机制，但胰腺导管腺癌(PADCs)的代谢特征仍不剖析。

　　近日，舟师军医大学/中国科学院/中国科学院大学/上海科技大学参议东说念主员在泰斗期刊《Cell Reports Medicine》上发表了题为”Metabolic classification suggests the GLUT1/ALDOB/G6PD axis as a therapeutic target in chemotherapy-resistant pancreatic cancer”的参论说文，该参议形色了PDAC类器官的代谢组学特征，并将其分为葡萄糖-PDAC(高糖代谢水平)和-PDAC(高脂代谢水平)。葡萄糖型PDAC较脂类PDAC对化疗更耐药，且葡萄糖型PDAC患者预后更差。抽象分析发现GLUT1/醛固酮酶B (ALDOB)/葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)轴通过重塑糖代谢引导葡萄糖- PDAC的化疗相背。GLUT1高抒发和ALDOB低抒发的葡萄糖- PDAC中糖酵解通量、G6PD活性和嘧啶生物合成增多，这些表型不错通过抵制GLUT1抒发或增多ALDOB抒发来逆转。药理抵制GLUT1或G6PD可增强葡萄糖- PDAC的化疗反馈。本参议发现揭示了与化疗敏锐性各异联系的潜在代谢异质性，并通过化疗集合GLUT1/ALDOB/G6PD轴抵制剂为化疗耐药的葡萄糖-PDAC患者提供了有远景的药物调治战术。

　　https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2023.101162

　　参议配景

　　 01

　　胰腺导管腺癌(PDAC)是最致命的恶性肿瘤之一，5年生涯率仅为11%。化疗不错显赫延迟PDAC患者的生涯期，但由于耐药机制复杂且不解确，PDAC患者的化疗冒昧率仍然较低。尽管很多参议王人集会在基于基因组和转录组标签的PDAC分类上，当今界说的PDAC标签不成指示化疗敏锐性或领导调治决策。代谢重编程被以为是一种新兴的调治耐药机制，为癌症调治提供了契机。然而，由于丰富的间质细胞的存在，很少有参议酌量PDAC的代谢失长入异质性，使精准拿获肿瘤特异性代谢信息变得清贫。因此，系统地形色PDAC的代谢和基因组特征可能揭示化疗敏锐性的潜在分子细节，并有助于斥地防患或逆升沉疗耐药的靶向调治。

　　由于代谢变嫌是癌症的符号之一，因此东说念主们对代谢(相配是葡萄糖代谢)与PDAC肇始、进展和调治相背之间的关系越来越感有趣。先前的参议在PDAC细胞系中进行，这些细胞系在糖酵解、脂肪生成和氧化规复道路中具有不同的代谢物水平，这些代谢物对多种代谢抵制剂发扬出不同的敏锐性。此外，在单个PDAC肿瘤内的代谢异质性已被详情与OXPHOS抵制剂的调治耐药磋磨。把柄糖酵解和胆固醇生成基因的中位圭臬化抒发，参议东说念主员详情了4种代谢抒发亚型，况且糖酵解肿瘤与中位生涯期最短联系。这些参议强调了需要表征代谢特征，并详情PDAC细胞生涯和化疗耐药的关节通路，这可能为调治提供了一个窗口。

　　参议进程及发现

　　 02

　　诚然化疗显赫延迟了PDAC患者的生涯期，但PDAC的化疗冒昧率仍然较低。要害需要一种有用的分类战术，将患者分为敏锐组和耐药组。基于代谢组学特征，参议东说念主员将PDAC患者分为葡萄糖-PDAC组和脂质体-PDAC组，详情葡萄糖-PDAC为化疗耐药组，并斥地了一种潜在的药物战术，包括抵制GLUT1/ALDOB/G6PD轴以增强葡萄糖-PDAC的化疗敏锐性。

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　　参议东说念主员通过分析患者起原的PDAC类器官，收效详情了代谢亚型，并将其分为葡萄糖-PDAC和脂质体-PDAC。Glucomet-PDAC类器官通过重塑糖代谢对化疗产生相背。要害的是，葡萄糖- PDAC基因抒发标签GLUT1/ALDOB不错有用地辩别出总生涯期最佳和最差的患者。本参议提供了一个代谢重编程行为PDAC化疗耐药机制的例子，并详情了瞻望化疗反馈的符号物。

　　参议服从标明单独的hENT1抒发可能不及以瞻望GEM的敏锐性。糖酵解通量增多已被详情为胰腺癌对GEM耐药的多数机制。HIF -1α介导的代谢重编程普及了脱氧胞苷三磷酸(dCTP)的内在水平。在本参议中，参议东说念主员通过GLUT1/ALDOB/G6PD轴来重塑葡萄糖- pdac的葡萄糖代谢，从而揭示了其耐药机制。在葡萄糖- pdac中下调ALDOB可铲除对G6PD和氧化性PPP的抵制，从而增多PPP通量以温顺生物能量和生物合成需求。这一新的代谢重定向战术使葡萄糖- PDAC类器官或者扩大细胞内的嘧啶池，进而通过分子竞争使化疗无效。一致的是，靶向GLUT1/ALDOB/G6PD轴的疗法唯有与作用于DNA合成的化疗药物集合使用时才有用。

　　癌细胞内的葡萄糖代谢重编程是温顺合成代谢需求所必需的，为调治提供了靶点。靶向抵制GLUT1/ALDOB/G6PD轴集合化疗可显赫普及葡萄糖- PDAC的调治冒昧。GLUT1对葡萄糖具有高亲和力，在很多癌症中过抒发。本参议和既往参议标明，GLUT1的高抒发与胰腺癌细胞的化疗耐药联系。一些抵制GLUT1的小分子已被解说在体外选拔性地杀死癌细胞。本参议中，GLUT1的基因敲低或GLUT1活性的化学抵制在体外和体内王人抵制了细胞活力和肿瘤进展。然而，GLUT1在不同类型的正常哺乳动物细胞中的宽泛抒发可能进击了这些抵制剂的临床哄骗。G6PD和PPP在多种肿瘤中的作用日益被意识，且G6PD抒发上调与不良预后联系。G6PD抵制显赫增多了葡萄糖-PDAC对化疗的调治反馈。因此，临床级G6PD抵制剂可能有改善PDAC调治冒昧的后劲。

　　GLUT1/ALDOB/G6PD轴参与耐药

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这个整治行动的推进，无疑会给医院和医生们带来很大的压力。首先，我们将面临各种严格的监督和审查。医疗行业的规范要求将变得更加严苛，所有的操作和决策都将受到严格的监管。对于像我这样刚刚进入医生队伍的人来说，这无疑是一种挑战。

　　参议真义

　　 03

　　总之，本参议提供了一种基于代谢特征的新的PDAC分类战术，并报告了GLUT1/ALDOB/G6PD轴通过重塑葡萄糖-PDAC的葡萄糖代谢引导化疗耐药。这些服从为改日针对GLUT1/ALDOB/G6PD轴的药物斥地和临床熟习提供了强有劲的表面基础，以克服代谢重编程运行的化疗耐药。

　　参考长途：

　　https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2023.101162

　　注：本文旨在先容医学参议进展，不成行为调治决议参考。如需取得健康领导，请至正规病院就诊。